La recherche faite au sein du laboratoire
Notre laboratoire est impliqué dans de nombreux sujets de recherche fondamentale ; nous nous intéressons principalement au décryptage des mécanismes du destin cellulaire, dans des contextes physiologiques et pathologiques, sous l'influence des hormones. Pour ce faire, nous utilisons une approche intégrée et multidimensionnelle faisant appel à des méthodologies de biologie cellulaire et moléculaire et de l'intelligence artificielle (IA). Nous sommes membres d'un groupe de recherche, le Groupe de recherche en signalisation cellulaire, qui travaille sur une pléthore de sujets, allant des neurosciences à l'oncologie.
Le professeur Asselin, directeur du programme de premier cycle en Biologie Médicale, est un expert reconnu dans le domaine du cancer de l'utérus et des ovaires ainsi que de la physiologie de la reproduction. Il est professeur titulaire à l'UQTR depuis 23 ans et titulaire de la Chaire de Recherche du Canada en Gynéco-Oncologie Moléculaire de 2006 à 2016. Grâce à ses multiples partenariats avec des oncologues et des pathologistes de l'hôpital de Trois-Rivières et du CHUM, nous avons accès à un grand nombre de bases de données ainsi qu'à des échantillons biologiques allant des biopsies aux microarrays de tissus en passant par les lignées cellulaires dérivées des tumeurs des patientes.
Notre équipe est très dynamique et vient du monde entier (Afrique, Europe et Amérique). Chaque membre de l'équipe dispose d'une grande autonomie pour atteindre ses objectifs de recherche et développer un ensemble de compétences spécifiques. et rigoureuse. Combinée, l'expertise de tous nos membres nous permet d'aborder chaque problème et question spécifique en utilisant une approche collaborative et synergique.
Problématiques générales
Le cancer de l'ovaire (CO) est le cinquième cancer le plus fréquent chez les femmes et la principale cause de décès parmi les tumeurs malignes de l'appareil génital féminin. Le taux de mortalité élevé du carcinome ovarien est en partie dû au fait que plus de 70 % des cas sont détectés à un stade avancé et en partie au fait que les régimes chimiothérapeutiques actuels (en particulier l'utilisation du cisplatine) sont inefficaces en raison du développement d'une chimiorésistance. Le taux de survie à 5 ans de ces femmes atteintes de CO n'est que de 20 à 30 %. Bien qu'il y ait une controverse concernant l'origine oviductale ou épithéliale de la surface de l'ovaire du cancer de l'ovaire, plus de 85% des cancers de l'ovaire sont d'origine épithéliale. Quant au cancer de l'endomètre (CE), il est actuellement le premier type de cancer gynécologique et le quatrième en importance parmi tous les types de cancers chez les femmes (Canadian Cancer society and NIH USA statistics, 2014). Les patientes dont la tumeur est confinée à l'utérus sont traitées par chirurgie et radiothérapie ; cependant, plus de 25 % des patientes diagnostiquées avec un CE ont une tumeur primaire invasive accompagnée de métastases régionales et/ou à distance. Les agents chimiothérapeutiques actuels pour le CE comprennent le cisplatine et la doxorubicine (adriamycine ; doxorubicine). Ces médicaments sont efficaces en monothérapie, et lorsqu'ils sont utilisés en association, ils ont un effet accru. La chimiorésistance représente toutefois une cause majeure d'échec du traitement. Même si les patientes sont traitées avec des régimes chimiothérapeutiques agressifs, les cas récurrents de CE ont un taux de survie à 5 ans inférieur à 20 %. Ensemble, le CO et le CE représentent un problème de santé crucial et il est impératif que nous identifiions de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter ces cancers gynécologiques chimiorésistants.
La reconnaissance et le maintien de la grossesse est un processus complexe impliquant des signaux maternels et embryonnaires. L'incapacité à établir une communication entre l'embryon et l'utérus s'est révélée être la principale cause d'infertilité chez les mammifères. Chez les rongeurs, les cellules du trophoblaste (la membrane externe de l'embryon) entrent en contact étroit avec l'épithélium endométrial au début de l'implantation, et les cellules épithéliales subissent une apoptose.
Plus tard au cours de la grossesse, les cellules stromales subissent une décidualisation, impliquant une prolifération contrôlée, suivie d'une régression de la decidua basalis, impliquant l'apoptose des cellules déciduales. Il est généralement admis que l'apoptose des cellules épithéliales de l'endomètre joue un rôle important dans l'implantation et que l'apoptose est également le mécanisme par lequel la caduque basale régresse, mais les mécanismes moléculaires régissant l'apoptose des cellules endométriales ne sont pas encore définis.
Voies de signalisation spécifiques
Les isoformes d'AKT
Le rôle pro-survie de l'Akt a été démontré dans de nombreuses lignées cellulaires. La molécule responsable du recrutement de l'Akt à la membrane cellulaire et de son activation ultérieure est la kinase lipidique PI3-K. PI3-K s'est avérée être une molécule de signalisation importante pour plusieurs récepteurs de facteurs de croissance dans une variété de types de cellules. Lors de son activation, PI3-K induit la phosphorylation d'Akt, qui phosphoryle et bloque l'action de Bad, un membre pro-apoptotique de la famille Bcl-2, et modifie l'activité d'un certain nombre d'autres régulateurs de l'apoptose, y compris la caspase-9 et NF-kB. Dans les tumeurs de la CE, la fréquence de la mutation du gène suppresseur de tumeur PTEN (homologue de la phosphatase et de la tensine supprimé sur le chromosome dix, régulateur négatif de PI3-K) est plusieurs fois supérieure à celle décrite pour tout autre gène, y compris K-ras et p53, ce qui fait de la mutation PTEN l'altération génétique la plus fréquente identifiée à ce jour dans la CE. Les études de génotypage indiquent qu'environ 50 % des cellules de la CE sont porteuses d'un gène PTEN muté en double allèle. En ce qui concerne le cancer colorectal, les données récemment publiées par le Cancer Genome Atlas Research Network ont démontré une fonction aberrante/hyperactivation de la voie PI3-K/Akt dans 34 % des cas de cancer colorectal, notamment des mutations de PIK3CA, une délétion de PTEN, ainsi qu'une amplification d'Akt1, Akt2 et Akt3, les trois isoformes distinctes d'Akt.
Bien que leurs structures soient très similaires, leur activité peut être régulée différemment : par exemple, il a été démontré qu'un site de phosphorylation à thr34 (dans le domaine d'homologie de Pleckstrin) entraîne l'inactivation d'Akt1 en empêchant la liaison au phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate. En revanche, Akt2 et Akt3 ont une sérine à cette position, et ces isoformes peuvent être phosphorylées et régulées différemment, la phosphorylation étant l'événement central de leur activation. Il est intéressant de noter que dans un récent manuscrit de 2013 publié dans Nature, le laboratoire d'Elaine Fuchs a montré, à l'aide d'un criblage ARNi à grande échelle chez la souris, qu'Akt3 figurait dans le top 10 des gènes les plus essentiels à la croissance oncogène. Dans une autre étude récente, l'ablation d'Akt1 retarde significativement l'initiation de la croissance des tumeurs pulmonaires, tandis que les déficiences d'Akt2 et d'Akt3 accélèrent considérablement la tumorigenèse dans le modèle de cancer du poumon induit par un oncogène viral chez la souris. Dans l'ensemble, ces études confirment que les isoformes d'Akt ne sont pas redondantes et peuvent jouer des rôles différents dans la survie cellulaire.
Le rôle des estrogènes dans les cancers gynécologiques
L'importance des stéroïdes sexuels dans la progression du cancer est étudiée depuis plus d'un siècle. Les œstrogènes (17β-estradiol) sont depuis longtemps considérés comme un inducteur puissant et fondamental du cancer. En effet, en 2002, le National Institute of Environmental Health Sciences a officiellement reconnu l'œstrogène comme une substance oncogène. La capacité de l'œstrogène à induire le cancer provient de sa capacité à agir comme un facteur de croissance dans les tissus sensibles ; de nombreux cancers ont initialement besoin de stéroïdes sexuels pour se développer, comme leur organe d'origine, jusqu'à ce que l'accumulation de mutations rende le processus de croissance de la tumeur indépendant de l'influence des stéroïdes. Il a été démontré que la stimulation non contrariée des tissus sensibles par les œstrogènes est un facteur de risque primaire pour les cancers hormono-dépendants. Compte tenu de l'utilisation croissante de suppléments d'œstrogènes chez les femmes, que ce soit comme contraceptifs ou pour le traitement de la ménopause, et de l'obésité endémique dans les pays occidentaux, qui est corrélée à l'augmentation des niveaux d'œstrogènes, le traitement et la prévention des cancers dépendants des œstrogènes constituent un défi majeur. Il est bien établi que l'endomètre est un organe extrêmement sensible aux hormones ; plus de 85 % des cancers de l'endomètre de type 1 (CE), le type le plus répandu de cette maladie, sont dépendants des œstrogènes. Au Canada et aux États-Unis, le CE est le type de cancer gynécologique le plus répandu, ainsi que le quatrième type de cancer le plus répandu chez les femmes. Malgré l'incidence importante du cancer gynécologique, le taux de survie relative à 5 ans des femmes atteintes ne s'est pas amélioré depuis 1975 et les patientes diagnostiquées avec des tumeurs à un stade élevé ont toujours un taux de survie à 5 ans inférieur à 20 %. Ces statistiques sont largement attribuées à l'incidence élevée de la chimiorésistance que l'on trouve dans les tumeurs récurrentes. Les effets des œstrogènes en tant que promoteurs de la progression du cancer sont de plus en plus reconnus ; cependant, une compréhension plus approfondie du rôle des œstrogènes et des voies de signalisation en aval dans la chimiorésistance est nécessaire pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Pour atteindre cet objectif, nous devons d'abord identifier les mécanismes moléculaires médiés par les œstrogènes impliqués dans la chimiorésistance ; nous devons ensuite identifier des approches qui capitaliseront sur ces découvertes originales et utiliseront notre meilleure compréhension pour développer des traitements améliorés des tumeurs malignes gynécologiques résistantes.
Le 17β-estradiol (E2) est un promoteur bien connu du cancer par l'activation des voies de prolifération, l'induction de dommages à l'ADN et la répression transcriptionnelle des suppresseurs de tumeurs, y compris des gènes pro-apoptotiques. Étant donné que la perte de capacité apoptotique observée dans les cellules tumorales est souvent la conséquence de délétions de suppresseurs de tumeurs et/ou de mutations irréversibles qui sont difficiles à cibler cliniquement, l'identification de protéines pro-apoptotiques fonctionnellement réduites au silence et/ou transcriptionnellement régulées à la baisse représente une approche alternative convaincante. En effet, rétablir l'activité des protéines susmentionnées ou contrôler leur répression transcriptionnelle constituerait une stratégie prometteuse pour le traitement du cancer.
Le suppresseur de tumeur Par-4
Par-4, le produit du gène pro-apoptotique Pawr, a été identifié à l'origine dans des cellules de cancer de la prostate en cours d'apoptose. Depuis sa découverte, il a été démontré que Par-4 possède une activité apoptotique en réponse à de nombreux stimuli dans divers systèmes cellulaires. En outre, les souris Par-4 knock-out (KO) présentent une durée de vie réduite et une formation accrue de tumeurs bénignes, en particulier dans la prostate et l'endomètre. Environ 80 % des femelles Par-4 KO présentent une hyperplasie de l'endomètre et 36 % développent une CE après l'âge d'un an. Il est important de noter que les niveaux de Par-4, qui déterminent son activité pro-apoptotique et sa fonction de suppresseur de tumeur, ne sont pas uniquement régulés au niveau de l'expression, mais sont également modulés au niveau post-traductionnel, par divers mécanismes ; nous avons montré très récemment que Par-4 est clivé par la caspase-3 pendant l'induction de l'apoptose dans de nombreuses cellules cancéreuses différentes. Par-4 contient un domaine central unique (résidus 146-203), qui induit l'apoptose spécifiquement dans les cellules cancéreuses, et qui est donc appelé le domaine SAC (Selective for Apoptosis in Cancer cells). Ainsi, le rôle pro-apoptotique de Par-4 est spécifique aux cellules cancéreuses de telle sorte que la surexpression de Par-4 est suffisante pour induire l'apoptose dans la plupart des cellules cancéreuses mais pas dans les cellules normales ou non cancéreuses. Cette sélectivité est certainement l'élément le plus souhaitable dans les thérapies contre le cancer.